Reacciones cutáneas adversas a medicamentos
Síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis
El síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) son reacciones graves que representan una insuficiencia cutánea aguda. Se caracterizan por la formación cutánea de ampollas y el desprendimiento.
El SSJ/NET resulta del efecto sumativo de la estructura química del medicamento y diferentes factores genéticos. Los medicamentos que han sido descritos como causantes de SSJ/NET en pacientes con un determinado alelo HLA predisponente son la carbamazepina, sulfas, lamotrigina, oxcarbazepina, fenitoína, metazolamida, nevirapina, alopurinol y los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) del grupo de los oxicam. En relación con esta predisposición genética las publicaciones se han llevado a cabo en poblaciones europeas, asiáticas y algunos grupos africanos.
Los fármacos de bajo peso molecular pueden actuar como antígenos que se unen a los receptores de células T (RCT), lo cual activa la respuesta inmune adaptativa. Además, el fármaco puede unirse al complejo mayor de histocompatibilidad de tipo I (CMH), ser presentado a los linfocitos T CD8+ e iniciar una cascada de señalización que culmina en la migración de estos a la epidermis y los epitelios, en donde inducen la apoptosis y necrosis de las células de estos tejidos. Las moléculas proapoptóticas implicadas que se han descrito en diversos estudios son el TNF-alfa, el interferón (IFN)-gamma y la sintasa inducible de óxido nítrico.
La farmacodermia puede presentarse incluso algunos días después de la suspensión del medicamento si este es de vida media larga. En algunos casos raros, la reexposición al fármaco puede desencadenar el SSJ/NET en cuestión de horas.
Exantema máculo papular por anticonvulsivantes
Síntomas:
Los síntomas iniciales son inespecíficos y se presentan de uno a tres días antes del inicio de las lesiones cutáneas en un tercio de los casos. En general, el pródromo está constituido por fiebre, anorexia, malestar general, síntomas del tracto respiratorio superior (rinitis, tos, odinofagia), dolor urente en los ojos, cefalea, mialgias y artralgias. El dolor cutáneo es una característica prominente temprana.
Examen Físico:
La tríada característica es la erosión de mucosas (oral, conjuntival, nasal, anal y genital), dianas atípicas y denudación cutánea. La dermatosis está caracterizada por manchas eritemato violáceas de aspecto purpúrico con centro necrótico que dan una imagen de dos anillos concéntricos. La piel lesionada es dolorosa al tacto y se desprende fácilmente ante la mínima fuerza de fricción (signos de Nikolsky y Asboe Hansen positivos), lo que refleja la necrólisis epidérmica. El desprendimiento de la epidermis se hace evidente por la formación de ampollas flácidas, que al romperse dejan áreas de dermis totalmente expuestas. Las zonas afectadas se expanden y coalescen, alcanzando un máximo a los 5-7 días de iniciada la enfermedad
El espectro SSJ/NET se acompaña de manifestaciones sistémicas como debilidad generalizada, fiebre persistente, dificultad respiratoria temprana hasta en el 25% de los casos, lesión renal aguda y necrosis tubular aguda.
Diagnóstico:
El diagnóstico es clínico pero la biopsia de piel es necesaria para apoyar el diagnóstico y descartar otras enfermedades vesículo-ampollosas. La inmunohistoquímica evidencia que en la dermis el infiltrado inflamatorio es por linfocitos T CD4 +, mientras que en la epidermis es por linfocitos T CD8+.
Ronchas urticarianas
Reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos
DRESS por sus siglas en inglés, es una farmacodermia poco predecible, grave, con mortalidad reportada de hasta el 10%. Se distingue de otras reacciones a fármacos porque cursa con involucro sistémico y cutáneo. La fisiopatogenía exacta es desconocida, el daño es mediado principalmente por linfocitos T CD8+ activados.
Los mecanismos propuestos incluyen anormalidades enzimáticas que impiden el metabolismo adecuado del fármaco, provocando almacenamiento de metabolitos, los cuales funcionan como haptenos que al unirse a proteínas endógenas desencadenan la respuesta inmune inflamatoria. Se ha descrito la presencia de un desencadenante viral, principalmente la reactivación de algún tipo de herpes virus. Esta teoría es apoyada por el hallazgo en estudios de respuesta inmune específica contra el virus de Epstein Barr en estos pacientes
El cuadro clínico inicia en un lapso de dos a seis semanas después de tener la interacción con el fármaco. La presentación clínica es heterogénea. En el periodo prodrómico hay prurito y distermia. Otros autores refieren inició con fiebre, alteración del estado general y linfadenopatía.
La dermatosis es más sugerente de DRESS cuando abarca más del 50% de la superficie corporal total y está asociada a edema facial, púrpura o descamación. En 30% de los casos la dermatosis puede progresar a una dermatitis exfoliativa y abarca más del 90% de la superficie corporal total. El involucro sistémico incluye alteración hepática, hematológica, renal, pulmonar, cardiaca, neurológica, gastrointestinal y endocrina. El hígado es el órgano afectado con mayor frecuencia, seguido de los riñones y en tercer lugar el pulmón. En el riñón se presenta como nefritis intersticial hasta en 30% de los pacientes. La afección ariñón tiene mayor incidencia cuando el desencadenante es el alopurinol.
Las anormalidades de laboratorio son leucocitosis con eosinofilia > 700/microlitro, linfocitos atípicos, elevación de la ALT, evidencia de infección por herpes virus. La presencia de linfocitos atípicos podría ser un indicador de daño hepático. El patrón histopatológico de biopsia de piel es espongiosis o vacuolización de interfaz e infiltrado linfocítico perivascular con eosinófilos, linfocitos atípicos. La biopsia de ganglio muestra hiperplasia linfoide benigna o un patrón de pseudolinfoma
Criterios diagnósticos:
Son necesarios la presencia de dermatosis, la sospecha de reacción adversa a fármacos y la necesidad de hospitalización, más tres de los cuatro criterios de manifestaciones sistémicas: fiebre, linfadenopatía de al menos dos sitios, involucro de algún órgano, anormalidades hematológicas (linfocitosis, linfopenia, eosinofilia, plaquetopenia).
Mácula violáea interdigital de erupción fija a drogas
Pustulosis exantemática aguda generalizada
AGEP por sus siglas en inglés, es una farmacodermia rara en la población. La incidencia anual reportada es de una a cinco personas por millón por año. La mayoría de los casos (hasta un 90%) se asocia con fármacos. Otras causas son infecciones virales, bacterianas o parasitarias y el uso de herbolaria. Los fármacos más frecuentemente asociados son los antibióticos (amino penicilinas, quinolonas, sulfonamidas), seguidos de diltiazem, terbinafina y antimaláricos. La fisiopatogenia no es del todo conocida. Las teorías más aceptadas plantean una respuesta inmunológica, específica al fármaco, mediada por células T CD4+, T CD8+, más citocinas y quimiocinas. La interleucina 8 recluta, activa y favorece la migración de neutrófilos, con la consiguiente formación de la pústula
Cuadro Clínico:
Se inicia horas o días después de la exposición al fármaco. La dermatosis inicia como eritema en cara y pliegues, con progresión rápida a tronco y extremidades. Posteriormente aparecen súbitamente incontables pústulas, no foliculares, estériles, sobre una base eritematoedematosa, con acentuación en pliegues. Es frecuente que se acompañe de fiebre y leucocitosis con neutrofilia. La dermatosis se resuelve espontáneamente, dos semanas después del retiro del fármaco, por descamación. Se debe tomar biopsia para distinguir de otras dermatosis pustulosas. La prueba del parche se puede utilizar para encontrar al fármaco culpable. Sin embargo, una prueba negativa no descarta al fármaco. Lo más importante para el manejo es el retiro del fármaco desencadenante. El tratamiento es sintomático. Se pueden aplicar esteroides tópicos para favorecer la resolución de la dermatosis. El pronóstico es bueno, dado que es autolimitada
Lesiones en diana de eritema multiforme menor
Reacciones cutáneas adversas a medicamentos no graves
Urticaria
Se define como la aparición súbita de ronchas, angioedema o ambos. Puede presentarse en todos los grupos etarios, con una prevalencia a lo largo de la vida de hasta el 20%. Las lesiones se originan por activación de los mastocitos cuando un complejo antígeno anticuerpo (generalmente IgE) se une al receptor de la fracción cristalizada (Fc) en la superficie de estas células. Su activación produce de granulación, síntesis y secreción de citocinas, leucotrienos y prostaglandinas. De los gránulos se liberan histamina, factor de necrosis tumoral (TNF) alfa, serotonina, proteasas y proteoglicanos que son responsables de la vasodilatación y extravasación de plasma a la dermis. La secreción de citocinas, como la interleucina 1 (IL-1) y el TNF-alfa, activa al endotelio, que a su vez reclutan leucocitos. Las prostaglandinas y los leucotrienos contribuyen a la fisiopatología debido a su efecto proinflamatorio.La dermatosis puede ser localizada o diseminada, sin haber predisposición por ningún sitio anatómico, y se caracteriza por ronchas eritematosas, elevadas y circunscritas que son muy pruriginosas y duran entre una y 24 horas. La urticaria aguda es autolimitada y el tratamiento es sintomático. El pilar del manejo es evitar el agente desencadenante y el tratamiento farmacológico se basa en antihistamínicos H1 de segunda generación, como la cetirizina, levocetirizina.
Exantema morbiliforme
Es la reacción cutánea adversa a medicamentos más frecuente. También es conocida como reacción exantemática a fármacos o exantema maculopapular secundario a fármacos. La incidencia reportada es del 2% en población general. Hay gran cantidad de fármacos que se asocian a este tipo de reacción cutánea. La predisposición genética, una infección viral subclínica, pacientes con algún grado de inmunosupresión o enfermedad autoinmune y la polifarmacia incrementan el riesgo de presentar un exantema morbiliforme.
Es consecuencia de una reacción de hipersensibilidad tipo IV, mediada por células. Schneider et al. proponen que los fármacos de bajo peso molecular (< 1000 D) funcionan como haptenos; mediante uniones covalentes con proteínas forman un antígeno.35 Este es reconocido por células presentadoras de antígenos y posteriormente presentadas en las moléculas de complejo de histocompatibilidad. Otra teoría es que la molécula del fármaco o sus metabolitos pueden activar ciertas células T cuando existe suficiente afinidad por los receptores celulares o por medio de las moléculas del complejo de histocompatibilidad.
Lesiones erosivas, costrosas de labios del Síndrome Steven Jonson
Autores
Jeriel Lee Mercelina
Roberto Piedra Hernández
Karina Soto Chaves